此时，众将纷纷请战，要求乘胜追击，直取武昌。朱元璋力排众议，命回师应天。如此大好形势，朱元璋为何视而不见呢？高岱在论及此事时说：纵观鄱阳湖一战，在双方酣斗之时，朱元璋急遣徐达回守应天；等友谅败亡之后，又不听从诸将进军武昌的建议，而是即刻班师东下，“盖拳拳以根本为虑 ”。朱元璋之所以迅速回师，以及先前命徐达回师应天，就是担心张士诚偷袭应天，威胁自己的根据地。
朱元璋的这一担心并非毫无原由。实际上，陈友谅在东下之前，就约张士诚夹击朱元璋。正如刘基分析的那样，张士诚鼠目寸光，狐疑观望，没有出兵响应。陈友谅败亡后，张士诚失去了牵制朱元璋的力量，陷入孤立无援的困境，处境越来越艰难。
洪都、鄱阳湖之战，从四月开始，到八月结束，苦战四个月，水陆并进，火石兼施，战况之烈，可与赤壁、淝水之战匹敌。自古水战，必得天时地利方可取胜，如周瑜破曹操，因风水之便。而此战却正好相反，陈友谅兵据鄱阳湖，先处上流，拥有地利优势；朱元璋千里赴援，鞍马劳顿，而陈友谅以逸待劳，尽得天时之利。其结果却是朱胜而陈败，究其原因，全在人和。陈友谅虽然兵强势众，但是内部矛盾重重，上下猜疑，人各一心；而且连年用兵，劳而无功，军心失望。正所谓“众乖兵疲”是也。
随着疆土的日益扩大，军队的节节胜利，朱元璋于龙凤十年（1364）正月自立为吴王。这时，小明王宋政权已名存实亡，但元璋仍奉之为正朔，继续使用龙凤年号，军令用“皇帝圣旨、吴王令旨”的形式发布。
这年二月，朱元璋率兵亲征，攻克武昌。此后，又经过一年多的征战，彻底消灭了陈友谅残部。汉水以南、赣州以西、韶州以北、辰州以东的土地，全部归入朱元璋的版图。
陈友谅被消灭之后，张士诚失去了掎角之势。龙凤十二年（1366）八月，朱元璋命徐达为大将军，常遇春为副将军，率兵二十万进攻张士诚。他亲临誓师，告诫诸将“毋肆掳掠，毋妄杀戮，毋发丘垄，毋毁庐舍”。朱元璋担心将领们记不住，就每人发给一张纸条，让他们把戒约写在上面。
接着，朱元璋召开军事会议，向诸将问计。常遇春主张直捣平江。朱元璋认为这样做会冒很大风险：湖州张天骐、杭州潘原明是张士诚的左膀右臂，平江形势紧迫，两人一定全力救援。如果我军不能迅速攻克平江，就会陷入内外夹击的不利局面。所以应该先攻打湖、杭，使张、潘二人疲于奔命。湖州、杭州既下，平江势单力孤，很快就能攻破。
